Enterprise bola jednou zo štrnástich lodí, ktoré boli vybavené radarom RCA CXAM-1. Najprv bola umiestnená v San Diegu (kde bola použitá vo filme Dive Bomber) a potom v Pearl Harbor po tom, čo prezident Roosevelt nariadil, aby flotila bola umiestnená ďaleko vpredu. Enterprise a letecké oddiely, ktoré prepravovala, veľa cvičili a presúvali lietadlá medzi ostrovnými základňami v Tichomorí. Enterprise opustila Pearl Harbor 28. novembra 1941. Enterprise plnila dopravnú misiu a 7. decembra 1941 sa vracala na Havaj po presune stíhacej eskadry námornej pechoty č. 211 (VMF-211) na ostrov Wake. Vtedy Japonci zaútočili na Pearl Harbor.
Druhá svetová vojna
Pearl Harbor
Enterprise sa 7. decembra 1941 ráno vracala na Oahu. 18 SBD Dauntlesses z eskadier Enterprise Scouting Squadron Six (VS-6) a Bombing Squadron Six (VB-6) dorazilo do Pearl Harboru v čase, keď naň Japonci útočili. Hoci boli prekvapené, rýchlo sa pustili do akcie na obranu Pearl Harboru. VS-6 počas útoku stratila šesť lietadiel. VB-6 stratila jedno. Mnohé z týchto lietadiel Japonci zostrelili. Najmenej jedno lietadlo však stratili v dôsledku protilietadlovej paľby (AA) a mnohé ďalšie boli poškodené. Počas bitky bolo počuť jedno rádiové hlásenie: "Neútočte na mňa, toto je šesť Bakerov tri americké lietadlo". Neskôr bolo počuť, ako ten istý pilot (práporčík Manuel Gonzales z VB-6) hovorí svojmu radistovi/strelcovi, aby sa pripravil na pristátie na vode. Poručík C. E. Dickinson a jeho kolega z posádky William C. Miller z VS-6 zostrelili jedno japonské lietadlo predtým, ako museli vyskočiť po tom, čo ich lietadlo začalo horieť. Dickinson neskôr odišiel na Fordov ostrov, aby riadil ďalšie lietadlo. Zúčastnil sa na tom, keď Spojené štáty hľadali japonskú flotilu.
Enterprise počas útoku vyslala aj šesť stíhačiek F4F Wildcat zo stíhacej eskadry 6 (VF-6). Všetky tieto lietadlá okrem dvoch boli zostrelené strelcami AA, keď sa neskôr v noci pokúšali pristáť na Fordovom ostrove. Enterprise pripravila svoje lietadlá na veľké pátranie po japonských silách, ktoré zaútočili na Pearl Harbor. Pátrali južne a západne od Oahu. Japonci sa však začali presúvať na severozápad. Enterprise sa v noci 8. decembra vydala do Pearl Harboru po palivo a zásoby. Na druhý deň skoro ráno sa vydala hliadkovať na zvyšok Havajských ostrovov, aby sa uistila, že nedôjde k ďalším útokom. Hoci skupina nenašla žiadne lode, lietadlá Enterprise potopili japonskú ponorku I-70. I-70 bola potopená 10. decembra 1941 na 23°45′ s. š. 155°35′ z. d. / 23.750° s. š. 155.583° z. d. / 23.750; -155.583 (USS Enterprise sinks I-70).
Počas posledných dvoch týždňov decembra 1941 sa Enterprise so svojou skupinou presunula na západ od Havaja, aby sa uistila, že tieto ostrovy nebudú napadnuté. Ďalšie dve skupiny sa v tom istom čase pokúšali pomôcť na ostrove Wake. Po tom, ako si skupina Enterprise krátko oddýchla v Pearl Harbore, 11. januára odišla. Chránili lode, ktoré posielali pomoc na Samou. Operačná skupina Enterprise 8 1. februára zaútočila na Kwajalein, Wotje a Maloelap na Marshallových ostrovoch. Potopili tri lode, osem poškodili a zničili mnoho lietadiel.
Bitka pri Midway
O päť dní neskôr Enterprise vyplávala do južného Pacifiku, aby pomohla ostatným americkým lietadlovým lodiam v Koralovom mori. Bitka v Koralovom mori sa však skončila skôr, ako tam Enterprise dorazila.
28. mája sa Enterprise ako vlajková loď kontradmirála Raymonda A. Spruancea presunula k Midway. Dostala rozkaz udržať Midway a čo najviac poškodiť nepriateľa. V ten deň bola s Enterprise aj USS Hornet, šesť krížnikov a 10 torpédoborcov.
Američania aj Japonci podnikali letecké útoky. Hoci boje trvali až do 7. júna, do konca 4. júna bolo o výsledku rozhodnuté. Bitka o Midway sa začala ráno 4. júna 1942, keď na ostrov Midway zaútočili štyri japonské lietadlové lode. Japonci nevedeli, že v oblasti sa nachádza americké námorníctvo. Len tri hodiny po dopade prvej bomby na Midway zaútočili lietadlá z amerických lietadlových lodí. Enterprise začala útok pomocou torpédových bombardérov, ktorý však zlyhal. Krátko nato zaútočili střemhlavé bombardéry Enterprise na japonské lietadlové lode Kaga a Akagi a potopili ich. Neskôr popoludní bombardéry z Enterprise a USS Yorktown potopili Hiryu (lietadlá z Yorktownu potopili aj Sōryū). Yorktown a USS Hammann boli jedinými potopenými americkými loďami, ale stratili 113 lietadiel. Z nich 61 bolo stratených počas útokov. Japonské straty boli oveľa väčšie. Stratili štyri lietadlové lode, jeden krížnik a 272 lietadiel. Napriek tomu, že Enterprise stratila veľa lietadiel, vrátila sa 13. júna 1942 do Pearl Harboru nepoškodená.
Južné Tichomorie
Po mesiaci odpočinku sa Enterprise 15. júla 1942 vydala do južného Pacifiku. Tam 8. augusta pomohla podporiť útok na Šalamúnove ostrovy. Počas bitky o Východné Šalamúny bola potopená japonská ľahká lietadlová loď Rjúdžó. Japonské jednotky, ktoré sa mali vylodiť na Guadalcanale, boli nútené vrátiť sa späť. Enterprise bola zasiahnutá trikrát. Zahynulo 77 námorníkov a 91 bolo zranených. Enterprise bola ťažko poškodená.
Enterprise bola v Pearl Harbore od 10. septembra do 16. októbra 1942.
13. novembra piloti z Enterprise pomohli potopiť Hiei. Keď sa 15. novembra 1942 skončila námorná bitka o Guadalcanal, Enterprise pomohla potopiť 16 lodí a poškodiť ďalších osem.
20. júla 1943 sa začala modernizácia Enterprise. Tie sa uskutočnili v priebehu niekoľkých mesiacov. Dostala protitorpédový blister. To znamenalo, že lietadlová loď bude viac chránená proti torpédam.
Návrat do služby
Enterprise sa vrátila v novembri 1943. Od 19. do 21. novembra 1943 pomáhala americkým vojakom pri vylodení na atole Makin.
Enterprise vyslala lietadlá na Marshallove ostrovy a od 29. januára do 3. februára 1944 pomáhala americkým vojakom vylodiť sa na ostrove Kwajalein. Potom sa 17. februára vydala zaútočiť na japonskú základňu v lagúne Truk na Karolinských ostrovoch.
Enterprise vyslala 20. februára lietadlá na atol Jaluit. Pomáhala vojakom, ktorí sa vyloďovali na ostrove Emirau (19. - 25. marca). Dňa 14. apríla pomáhala vojakom vylodiť sa v Hollandii (v súčasnosti známej ako Jayapura) na Novej Guinei.
Bitka o Filipínske more
19. júna 1944 sa Enterprise zúčastnila na bitke vo Filipínskom mori. Viac ako osem hodín bojovali americkí a japonskí piloti. Počas dvoch dní bolo poškodených šesť amerických lodí. Stratených bolo 130 lietadiel a 76 pilotov a posádok. Americké lietadlá a americké ponorky potopili tri japonské lietadlové lode (Hiyō, Shōkaku a Taihō). Japonci prišli o 426 lietadiel.
Enterprise pomáhala brániť americké lode a útočiť na japonské lode. Po bitke Enterprise pomáhala pri invázii na Saipan až do 5. júla. Potom sa vrátila do Pearl Harboru na mesiac odpočinku. Vrátila sa 24. augusta a od 31. augusta do 2. septembra útočila na Boninské ostrovy.
Bitka v zálive Leyte
V bitke v zálive Leyte (23. - 26. októbra) lietadlá Enterprise útočili na bojové lode a torpédoborce. V novembri lietadlá z Enterprise zasiahli Manilu a Yap. Do Pearl Harboru sa vrátila 6. decembra 1944.
Po vojne
Operácia Magický koberec
Enterprise vyplávala do Pearl Harboru s 1100 vojakmi. Potom sa vydala na plavbu do Európy. Domov priviezla 10 000 vojakov. Počas poslednej cesty Enterprise zastihol v Atlantiku veľmi silný vietor. Posádka takmer opustila loď. Enterprise sa musela vrátiť do New Yorku.
Enterprise dostala britskú admirálsku vlajku. Výsadu dostala Enterprise ako dar od spojenca. Enterprise je jedinou loďou, ktorá nie je členom kráľovského námorníctva, ktorá dostala toto ocenenie za viac ako 400 rokov.
Koniec "Big E"
Enterprise odišla 18. januára 1946 do newyorských námorných lodeníc, aby bola deaktivovaná. V roku 1946 mala byť odovzdaná štátu New York ako pamätník. Tento plán však bol v roku 1949 zrušený. "Big E" bola 1. júla 1958 predaná spoločnosti Lipsett Corporation na zošrotovanie. Zošrotovanie sa uskutočnilo v máji 1960.
Nástupca "Big E"
V novembri 1961 bola do služby uvedená USS Enterprise (CVA(N)-65). Bola to prvá lietadlová loď na svete s jadrovým pohonom. Enterprise (CVN-65) bola vyradená z prevádzky 1. decembra 2012. Ďalšou Enterprise mala byť lietadlová loď triedy Gerald R. Ford, CVN-80.