V roku 1930 Colbert podpísal zmluvu so spoločnosťou Paramount Pictures, ktorá hľadala divadelných hercov, ktorí by zvládli dialógy v novom "hovorenom" médiu. Colbertovej elegantný, muzikálny hlas bol jednou z jej najlepších predností. Medzi jej prvé filmové hity patrili Manslaughter (1930) a Honor Among Lovers (1931), oba s Fredricom Marchom, The Smiling Lieutenant (1931) s Mauriceom Chevalierom a Miriam Hopkinsovou a Torch Singer (1933) s Ricardom Cortezom a Davidom Mannersom.
Colbertovej kariéra výrazne stúpla, keď ju Cecil B. DeMille obsadil do úlohy rímskej cisárovnej Poppaey vo svojom historickom epose Znamenie kríža (1932) po boku Fredrica Marcha a Charlesa Laughtona (ako Nero). V jednej z najpamätnejších scén v dejinách filmu sa Claudette nahá kúpe v mramorovom bazéne naplnenom zadočkovým mliekom.
Opäť pracovala pre DeMilla a bola oslnivá ako jeho Kleopatra (1934), po boku Warrena Williama a Henryho Wilcoxona. V roku 1934 získala Oscara za najlepší ženský herecký výkon za úlohu po boku Clarka Gablea v klasickej komédii Franka Capru Stalo sa jednej noci, film, ktorý pôvodne označila za "najhorší film na svete". Jej výkon však Hollywoodu dokázal, že je odborníčkou na komédie. Spočiatku sa bránila vyhrnúť si sukňu, aby v jednej slávnej scéne nalákala okoloidúce auto, aby ju a Gablea odviezlo, a sťažovala sa, že to nie je ženské. Keď však uvidela zboristku, ktorú priviedli ako jej dvojníčku, rozhorčená Colbertová povedala režisérovi: "Odveďte ju odtiaľto. Ja to urobím. To nie je moja noha!" Colbert si potom zahrala v pôvodnom filme Imitácia života (1934) po boku Warrena Williama a Louise Beavers.
Claudette do konca 30. rokov 20. storočia šikovne striedala romantické komédie a drámy a v oboch prípadoch zaznamenala úspech: Súkromné svety (1935) s Charlesom Boyerom, Vydala sa za svojho šéfa (1935) s Melvynom Douglasom, Pozlátená ľalia (1935) a Nevesta sa vracia domov (1935), obe s Fredom MacMurrayom, Pod dvoma vlajkami (1936) s Ronaldom Colmanom, Tovarich (1937), opäť s Boyerom; Modrovousova ôsma žena (1938) s Garym Cooperom; Zaza (1939) s Herbertom Marshallom; Polnoc (1939) s Donom Amecheom; Je to nádherný svet (1939) s Jamesom Stewartom a Bubny pozdĺž Mohawku (1939) s Henrym Fondom.
Okrem Capru a DeMilla spolupracoval Colbert s najlepšími režisérmi v tomto odvetví: Dorothy Arzner, Ernst Lubitsch, Preston Sturges, Frank Lloyd, John M. Stahl, Wesley Ruggles, Gregory La Cava, Anatole Litvak, George Cukor, Mitchell Leisen a John Ford.
Colbertová sa domnievala, že jej tvár sa ťažko osvetľuje a fotografuje, a bola posadnutá tým, aby sa pred fotoaparátom neukazovala jej "zlá" strana, pravá, kvôli malej hrčke, ktorá vznikla v dôsledku zlomeného nosa v detstve.
V rokoch 1936 až 1944 účinkovala v mnohých programoch rozhlasového divadla Lux Cecila B. DeMilla, ktoré bolo v tom čase jedným z najpopulárnejších dramatických rozhlasových programov. V roku 1952 sa vrátila pracovať do rodného Francúzska, kde zostala až do roku 1955.
Okrem ďalších dvoch hollywoodskych filmov sa v roku 1958 vrátila na Broadway, kde si zahrala v hre The Marriage Go-Round s Charlesom Boyerom a v roku 1959 získala nomináciu na cenu Tony. Aj za svoju prácu v chicagskom divadle získala v roku 1980 cenu Sarah Siddonsovej. V roku 1984 účinkovala s Rexom Harrisonom v hre Fredericka Lonsdalea "Aren't We All" v Haymarket Theatre v Londýne a tiež v Brooks Atkinson Theatre na Broadwayi v podaní Douglasa Urbanského. Posledným filmom pani Colbertovej bol Parrish v roku 1961. Nasledujúcich dvadsať rokov hrala v mnohých broadwayských hrách. V roku 1987 nakrútila televíznu minisériu s názvom The Two Mrs. Grenvilles a bola nominovaná na cenu Emmy za vynikajúci herecký výkon vo vedľajšej úlohe v minisérii alebo špeciáli. V roku 1988 získala Zlatý glóbus za najlepší ženský herecký výkon vo vedľajšej úlohe v seriáli, miniseriáli alebo televíznom filme. V roku 1989 získala ocenenie Kennedy Center Honors.
Počas svojej kariéry hrala Claudette Colbert v šesťdesiatich piatich filmoch. Za svoj prínos filmovému priemyslu bola ocenená hviezdou na hollywoodskom Chodníku slávy.
