Prvá zmienka o Lierne pochádza z roku 854 n. l., ale rímske pozostatky vrátane mozaikovej podlahy, ktorá sa dnes nachádza v Palazzo Belgioioso v Leccu, svedčia o oveľa skoršom osídlení. Názov obce môže byť rímskeho alebo keltského pôvodu. V rokoch 1035 až 1202 bola feudálom kláštora San Dionigi v Miláne. O Liernu sa viedol spor medzi Milánom a Comom a medzi rodmi Della Torre a Visconti. V roku 1499 prešla do rúk Marchesina Stanga a v roku 1533 do rúk rodiny Sfondrati z Cremony, ktorá ju držala až do roku 1788. Lierna sa stala obcou v roku 1743, keď bola oddelená od obce Mandello.
V roku 1927 si milánsky sochár Giannino Castiglioni otvoril ateliér vo svojom dome v Lierne. Zomrel v Lierne 27. augusta 1971. Obci zanechal niekoľko prípravných sadrových odliatkov, ktorých múzeum sa v súčasnosti buduje.
V roku 1933 sa v kameňolome vo frazione Grumo našla neúplná fosília Lariosaura balsami, nothosaurida zo stredného triasu (asi pred 240 miliónmi rokov), ktorého prvý exemplár bol objavený v Perledo, asi 10 km severne od Lierna. V súčasnosti sa nachádza v Museo di Storia Naturale v Palazzo Belgioioso v Leccu.