Lynch strávil pätnásť rokov v
Chicagu, kde hral v divadelnej spoločnosti Steppenwolf a koncertoval s komediálnou skupinou The Second City. Hrala Carol Bradyovú v seriáli
The Real Live Brady Bunch. Napísala tiež ocenenú hru
Oh Sister, My Sister a zahrala si v nej.
Jej prelomovou filmovou úlohou bola Christy Cummingsová, lesbická psovodka trofejnej manželky Sheri Ann Cabotovej (Jennifer Coolidgeová), vo výsmešnom filme režiséra Christophera Guesta Best in Show (2000). Objavila sa aj v Guestovom filme A Mighty Wind (2003) ako pornoherečka, ktorá sa stala folkovou speváčkou, Laurie Bohner a vo filme For Your Consideration (2006) ako reportérka zo zábavného priemyslu.
Lynchová je aj televíznou herečkou. V roku 2002 si zahrala s Johnom Hannahom a Williamom Fichtnerom v seriáli MDs a hosťovala v mnohých televíznych seriáloch vrátane L.A. Law, Judging Amy, The West Wing, 7th Heaven, Friends, Dawson's Creek, Felicity, Arrested Development, Lovespring International, Two and a Half Men, Weeds, Boston Legal, The L Word, Criminal Minds, Help Me Help You, Gilmore Girls, The New Adventures of Old Christine, Psych, Monk a Party Down a ďalších.
V roku 2005 bola Lynchová zaradená medzi "10 úžasných homosexuálnych žien v šoubiznise" časopisu POWER UP.
Diváci a kritici si Lynchovú všimli vďaka jej zvláštnej úlohe vo filme Judda Apatowa The 40-Year-Old Virgin. V rozhovore pre Fresh Air' Terryho Grossa povedala, že táto úloha bola pôvodne určená pre muža, ale na naliehanie manželky Steva Carella Nancy Wallsovej bola ponúknutá Lynchovej. Odvtedy hrala v sérii filmov ako Role Models, Talladega Nights: Balada o Rickym Bobbym, Alvin a Chipmunkovia, Walk Hard: Príbeh Deweyho Coxa, Vesmírni šimpanzi, Rocker, Kladivo, Ďalší príbeh Popolušky, Doba ľadová: a Spring Breakdown.
Vo filme Julie a Julia hrala úlohu Dorothy McWilliamsovej, sestry Julie Childovej. Entertainment Weekly venoval článok na svojej webovej stránke možnosti, že jej výkon získa nomináciu na Oscara.
Od roku 2009 sa Lynch objavoval v seriáli Glee televízie Fox. Za úlohu agresívnej trénerky roztlieskavačiek Sue Sylvesterovej získala nadšené kritiky. Mary McNamara z LA Times napísala: "Už len kvôli Lynchovej sa oplatí sledovať Glee." Pred prácou v Glee bola stálicou seriálu Starz Party Down. Hoci bol seriál obnovený pre druhú sériu, Lynchová sa doň kvôli práci v Glee nevráti. Dňa 15. decembra 2009 získala Lynchová nomináciu na Zlatý glóbus v kategórii Najlepšia herečka vo vedľajšej úlohe v seriáli, miniseriáli alebo televíznom filme za úlohu v Glee. Prehrala s Chloë Sevigny. Samotný seriál získal nominácie aj v ďalších troch kategóriách. Dňa 29. augusta 2010 získala Lynchová cenu Primetime Emmy za výnimočnú herečku vo vedľajšej úlohe - komediálny seriál.
Lynchová moderovala Saturday Night Live 9. októbra 2010; správu o jej hosťovaní jej náhodne oznámil jej šéf z Glee Ryan Murphy prostredníctvom textovej správy. Lynchová hosťovala aj v seriáli iCarly stanice Nickelodeon ako Pam Puckettová, matka Sama Pucketta, v epizóde iSam's Mom.
Lynch sa 12. septembra 2010 objavil na odovzdávaní cien MTV Video Music Awards 2010.
V januári 2011 získala Lynchová Zlatý glóbus v kategórii Najlepšia herečka vo vedľajšej úlohe v seriáli, miniseriáli alebo televíznom filme. Začala sa objavovať aj v reklamách spoločnosti Comcast XFinity, ktoré sa v Spojených štátoch amerických vysielajú na internete aj v televízii, a to najmä s dvoma rôznymi notebookmi a dvoma rôznofarebnými perzskými mačkami.
