7. februára 2006 oznámil, že sa bude uchádzať o nomináciu Demokratickej strany do senátnych volieb v roku 2006 proti súčasnému senátorovi za Virgíniu Georgeovi Allenovi.
V demokratických primárkach 13. júna 2006 sa Webb stretol s dlhoročným podnikateľom a lobistom Harrisom Millerom. Webb zvíťazil so ziskom 53,5 % hlasov v pretekoch s nízkou účasťou. Dňa 4. januára 2007 zložil Webb prísahu v 110. funkčnom období Senátu USA spolu so senátorom Johnom Warnerom, R-Va., bývalým ministrom námorníctva, a bývalým demokratickým senátorom za Virgíniu Chuckom Robbom, ktorý zastával rovnaké miesto pred prehrou s Allenom.
Dňa 15. novembra 2006 poveril Harry Reid, ktorý je lídrom väčšiny v Senáte, Webba prácou v troch výboroch: vo výbore pre zahraničné vzťahy, vo výbore pre záležitosti veteránov a vo výbore pre ozbrojené sily.
Dňa 23. januára 2007 Webb vystúpil s demokratickou odpoveďou na prezidentovu správu o stave únie, v ktorej sa zameral na hospodárstvo a Irak. Webbov prejav vyvolal pozitívne ohlasy a bol považovaný za jednu z najsilnejších odpovedí na správu o stave únie v poslednom období. Webb, vyznamenaný vojnový veterán, hovoril o vojenskej minulosti svojej rodiny, o svojom vlastnom vrúcnom vzťahu k armáde a o tom, ako sa predchádzajúci prezidenti vždy snažili zabezpečiť, aby sa pri vysielaní mladých Američanov do nebezpečných oblastí prijali všetky opatrenia.
Dňa 14. augusta 2009 Webb navštívil Mjanmarsko (Barmu), kde sa stretol s vodcom junty generálom Than Šweiom a tiež s prodemokratickou vodkyňou Aun Schan Su Ťij, ktorá bola v domácom väzení. Počas svojej návštevy u Thana Shweho Webb vyjednal prepustenie a deportáciu väzneného Američana Johna Yettawa.
9. februára 2011 Webb oznámil, že sa nebude uchádzať o znovuzvolenie do Senátu v roku 2012.