Boston Bruins
Thompson začal hrať v National Hockey League (NHL) v sezóne 1928-29. Nastúpil za Boston Bruins, keďže bostonský manažér Art Ross odkúpil jeho zmluvu od Minnesoty. Urobil tak preto, lebo počul, že Thompson je veľmi dobrý brankár.
Vo svojom vôbec prvom zápase sa Thompson postaral o shutout. Je jediným brankárom, ktorý je v Hokejovej sieni slávy, ktorý dosiahol shutout vo svojom prvom zápase. I Vo svojej prvej sezóne nastúpil Thompson vo všetkých 44 zápasoch Bostonu. Vytvoril 12 shutoutov a dosiahol priemer 1,15 gólu na zápas. V jednej celej sezóne je priemer 1,15 gólu na zápas druhým najnižším v histórii NHL. George Hainsworth má v tejto sezóne nižší priemer 0,98 gólu na zápas, čo je historicky najnižší priemer gólov na zápas za celú sezónu. Boston Bruins bol na prvom mieste v Americkej divízii a dostal sa do play-off. V play-off vyhrali všetkých päť zápasov, keď prvýkrát získali Stanleyho pohár. V piatich zápasoch play-off sa Thompson postaral o tri shutouty a počas play-off dal iba tri góly. V tejto sezóne proti sebe prvýkrát v NHL nastúpili dvaja bratia, Cecil a Paul. Cecil a Paul proti sebe hrali aj vo finále Stanleyho pohára, čo bolo tiež prvýkrát, keď proti sebe hrali bratia.
V nasledujúcej sezóne odohral Cecil opäť všetkých 44 zápasov Bostonu. Trikrát sa mu podarilo vylúčiť a mal priemer 2,19 inkasovaného gólu na zápas. Thompson urobil oveľa menej shutoutov a mal oveľa vyšší priemer inkasovaných gólov, pretože sa zmenili pravidlá tak, že hráči mohli v útočnom pásme prihrávať dopredu. V tej sezóne Boston vyhral všetky zápasy okrem šiestich a skončil s bilanciou 38-5-1, čo je historicky najvyššie percento víťazstiev spomedzi všetkých tímov v NHL. V play-off prvýkrát v tejto sezóne prehrali dva zápasy po sebe. Vo finále Stanleyho pohára prehrali s Montrealom Canadiens. Na začiatku play-off sa skončila jeho séria prvých siedmich víťazných zápasov. Zostáva najdlhšou víťaznou sériou na začiatku play-off v kariére. Thompson v tej sezóne získal svoju prvú zo štyroch Vezinových trofejí.
V sezóne 1930-31 odohral opäť všetkých 44 zápasov a bol vymenovaný do druhého All-Star tímu. V nasledujúcej sezóne Boston prehral semifinále play-off s Montrealom. V druhom zápase série proti Montrealu bol Thompson ku koncu zápasu vylúčený z bránky. Urobilo sa tak preto, aby mal Boston k dispozícii šesť útočiacich hráčov proti piatim hráčom Montrealu. Viac útočiacich hráčov dávalo Bostonu väčšiu šancu skórovať. Hoci Boston prehral, nápad jeho trénera bol označený za "úžasný".
V sezóne 1931-32 sa Boston prvýkrát neprebojoval do play-off, keď zaň hral Thompson. Počas tejto sezóny vynechal päť zápasov, čo sa mu stalo jediný raz. V 43 zápasoch, ktoré Thompson odohral, vyhral iba 13. V nasledujúcej sezóne sa Boston opäť dostal do play-off, ale prehral s Torontom Maple Leafs.
Posledný zápas série play-off proti Maple Leafs bol označený za Thompsonov najlepší. V tomto zápase bol stav medzi Bostonom a Torontom po troch obvyklých 20-minútových tretinách nerozhodný. Keďže zápas bol nerozhodný, pokračovalo sa v predĺžení. Po piatich dvadsaťminútových tretinách bol stav zápasu nerozhodný. Na konci piateho predĺženia manažéri Conn Smythe z Maple Leafs a Art Ross z Bruins požiadali prezidenta NHL Franka Caldera, aby zápas prerušil a dohral ho neskôr. Calder to odmietol. Na začiatku šiesteho predĺženia zachytil prihrávku hráča Bostonu Eddie Shore. Ken Doraty z Maple Leafs sa vydal do brejku, čo znamená, že mal puk a korčuľoval smerom k súperovej bránke, pričom medzi ním a Thompsonom nebol žiadny obranca. V čase 4:46 šiesteho predĺženia skóroval Thompson. Hoci zápas prehral, fanúšikovia v Maple Leaf Gardens mu hlasno tlieskali. Tento zápas bol druhým najdlhším, aký sa kedy v NHL odohral. Hoci Thompson v play-off viac zápasov prehral ako vyhral, skončil s priemerom 1,23 gólu na zápas.
Thompson získal svoju druhú Vezinovu trofej v sezóne 1932-33, keď dosiahol 11 shutoutov a priemer 1,76 gólu na zápas. V nasledujúcej sezóne Boston vynechal play-off. V sezóne 1934-35 sa Boston umiestnil na prvom mieste v Americkej divízii. Thompson bol druhýkrát vybraný do druhého All-Star tímu. Bruins vyhrali iba jeden zo štyroch zápasov play-off. Ich jediné víťazstvo prišlo, keď sa Thompson prezentoval shutoutom. Play-off ukončil s priemerom 1,53 gólu na zápas.
V sezóne 1935-36 sa Thompson postaral o 10 shutoutov, ale Boston vyhral len 22 zo 48 zápasov. Počas tejto sezóny Thompson zaznamenal asistenciu, čo znamená, že úmyselne prihral spoluhráčovi, ktorý vďaka tomu, že od neho dostal puk, strelil gól. V tom čase bolo veľmi zriedkavé, aby sa to podarilo brankárovi. Na konci sezóny bol prvýkrát menovaný do prvého All-Star tímu. Po tretí raz získal aj Vezinovu trofej. V play-off tej sezóny bola séria Bostonu proti Torontu Maple Leafs sériou kontrastov. Boston prehral sériu na dva zápasy s celkovým počtom gólov osem ku šiestim. V jednom zápase Boston vyhral nad Torontom 6:0, ale druhý zápas prehral 8:0.
V sezóne 1937-38 odohral Thompson za Bruins celú svoju poslednú sezónu. Vyhral 30 zo 48 zápasov, ale Boston v play-off opäť prehral s Maple Leafs. Na konci sezóny získal svoju štvrtú a poslednú Vezinovu trofej a druhýkrát bol menovaný do prvého All-Star tímu.
Detroit Red Wings
V sezóne 1938-39 odohral Thompson iba päť zápasov, pretože Bruins sa ho rozhodli nahradiť FrankomBrimsekom. Aby sa uvoľnilo miesto pre Brimseka, bol Thompson vymenený do Detroitu Red Wings za Normieho Smitha a 15 000 USD. Thompson dostal od Bostonu aj 1000 dolárov. Art Ross, stále manažér Bruins, predpovedal, že Thompson odohrá za Detroit ešte päť rokov, avšak odohral len dva. Hoci Detroit viac zápasov prehral, ako vyhral, v oboch sezónach sa dostal do play-off, ale Stanleyho pohár nezískal. Celkovo Thompson nastúpil za Detroit v 85 zápasoch základnej časti, v ktorých zaznamenal bilanciu 32-41-12, sedem shutoutov a priemer 2,54 gólu na zápas, a v 11 zápasoch play-off, v ktorých dosiahol bilanciu 5-6, jeden shutout a priemer 2,41 gólu na zápas.