U.S. Route 81 alebo U.S. Highway 81 (US 81) je hlavná severojužná diaľnica v USA. Tiahne sa v dĺžke 1 220 míľ (1 960 km) v strednej časti Spojených štátov. Je to jedna z pôvodných číslovaných diaľnic Spojených štátov amerických, ktorú v roku 1926 vytvorila Americká asociácia štátnych diaľničných úradníkov.
Trasa US 81 kopíruje trasu starej diaľnice Meridian Highway, ktorá vznikla už v roku 1911. Diaľnica bola striedavo (a neoficiálne) známa ako súčasť Panamerickej diaľnice. V časti v štáte Oklahoma diaľnica presne kopíruje starú Chisholmovu cestu, po ktorej sa v 60. a 70. rokoch 19. storočia vozil dobytok z Texasu na železničné stanice v Kansase.
Od roku 2004 je severný koncový bod diaľnice severne od mesta Pembina v Severnej Dakote na hranici s Kanadou.
Jej južný koniec sa nachádza v meste Fort Worth v Texase na križovatke s cestami I-35W a US 287. V rokoch 1926 až 1991 bol južný koncový bod US 81 na mexickej hranici v meste Laredo v Texase. V roku 1991 bol koncový bod presunutý do San Antonia.