Santa Fe Trail bola dopravná trasa v 19. storočí vedúca cez strednú časť Severnej Ameriky. Spájala mesto Independence v štáte Missouri so Santa Fe v Novom Mexiku. Jej priekopníkom bol v roku 1821 William Becknell. Santa Fe Trail bola dôležitou obchodnou cestou až do zavedenia železnice do Santa Fe v roku 1880. Santa Fe sa nachádzalo blízko konca cesty El Camino Real de Tierra Adentro, po ktorej sa obchodovalo z Mexico City.

Trasa obchádzala severný okraj a prechádzala severozápadným rohom Komančérie, územia Komančov. tí požadovali platbu za povolenie používať cestu. Komančské nájazdy ďalej na juh v Mexiku izolovali Nové Mexiko. Tým sa táto oblasť stala závislejšou od amerického obchodu. Komančom to tiež poskytlo stály prísun koní. V 40. rokoch 19. storočia bola premávka na stezke v údolí rieky Arkansas taká hustá, že stáda bizónov sa nemohli dostať na dôležité sezónne pastviny. To prispelo k ich úpadku, čo následne urýchlilo úpadok moci Komančov v regióne. Cesta bola v roku 1846 použitá ako invázna trasa USA do Nového Mexika počas mexicko-americkej vojny.

Po tom, čo USA obsadili juhozápadnú časť krajiny po skončení mexicko-americkej vojny, pomohla táto cesta otvoriť tento región novému osídleniu. Bola dôležitá pre expanziu USA na územia, ktoré zabrali.