Michiganská univerzita bola založená v Detroite v roku 1817 ako Catholepistemiad, alebo University of Michigania, guvernérom a sudcami územia Michigan. Ann Arbor vyčlenil 40 akrov (16 ha), o ktorých dúfal, že sa stanú miestom pre nové hlavné mesto štátu, ale keď bol za hlavné mesto štátu zvolený Lansing, odovzdal tento pozemok univerzite. Univerzita sa presťahovala do Ann Arbor v roku 1837. Pôvodných 40 akrov sa stalo súčasťou dnešného centrálneho kampusu. Prvé vyučovanie v Ann Arbor sa konalo v roku 1841 so šiestimi študentmi prvého a druhého ročníka, ktorých učili dvaja profesori alebo učitelia. V prvom ročníku v roku 1845 promovalo jedenásť študentov. Do roku 1866 chodilo na UM 1 205 študentov. Ženy mohli prvýkrát študovať v roku 1870, čím sa UM stala prvou veľkou univerzitou, na ktorej mohli študovať aj ženy. James B. Angell, ktorý bol prezidentom univerzity v rokoch 1871 až 1909, sa zaslúžil o to, že výučba na UM zahŕňala predmety ako zubné lekárstvo, architektúra, inžinierstvo, vláda a medicína. UM sa tiež stala prvou americkou univerzitou, ktorá začala vyučovať seminárnym štýlom.
od 1900 na 1920 mnoho nových budov boli postavené na akademickej pôde, vrátane budov pre zubné a lekárnické programy, chémia budova, budova pre prírodné vedy, Hill Auditorium, veľké nemocnice a knižnice budovy, a dva internáty. V roku 1920 si univerzita vybudovala reputáciu v oblasti výskumu tým, že prebudovala College of Engineering a vytvorila skupinu 100 priemyselníkov alebo podnikateľov, ktorí pomáhali riadiť výskum. V tomto období začala rásť aj povesť UM ako veľmi dobrej národnej univerzity. Univerzita sa stala obľúbenou ďalšou voľbou pre židovských študentov z New Yorku v 20. a 30. rokoch 20. storočia, keď školy Ivy League zaviedli limit na počet prijímaných Židov. Z tohto dôvodu získala UM prezývku "Harvard Západu", o ktorej sa začalo bežne vtipkovať naopak po tom, čo John F. Kennedy v jednom prejave sám seba nazval "absolventom Michiganskej univerzity Východu, Harvardovej univerzity".
Počas druhej svetovej vojny sa výskum UM rozrástol a zahŕňal projekty amerického námorníctva, ako napríklad výskum bezkontaktných rozbušiek, člnov PT a rušenia radarov. Do roku 1950 študovalo na UM 21 000 študentov. Keď sa začala studená vojna a vesmírne preteky, UM získala mnoho vládnych grantov na výskum a pomohla vytvoriť mierové využitie jadrovej energie. Teraz sa veľká časť tejto práce, ako aj výskum iných druhov energie, vykonáva v rámci projektu Memorial Phoenix.
14. októbra 1960 prezidentský kandidát John F. Kennedy na schodoch Michiganskej únie predstavil myšlienku, ktorá sa stala Mierovými zbormi. Lyndon B. Johnson predniesol na UM prejav o svojom programe Veľká spoločnosť. V 60. rokoch 20. storočia sa na UM konalo mnoho protestov študentských skupín. Dňa 24. marca 1965 skupina členov fakulty UM a 3 000 študentov zorganizovala vôbec prvý "teach-in", ktorý viedla fakulta, na protest proti americkej politike v juhovýchodnej Ázii. Kvôli sérii protestov v sede, ktoré v roku 1966 zorganizovala skupina Voice - univerzitná politická strana Študenti za demokratickú spoločnosť - vedenie UM zakázalo protesty v sede. To viedlo 1 500 študentov k ďalšiemu hodinovému sit-in v budove LSA, v ktorej vtedy sídlili administratívne kancelárie. Bývalý študent UM a významný architekt Alden B. Dow navrhol súčasnú administratívnu budovu Fleming, ktorá bola dokončená v roku 1968. Plány budovy boli nakreslené začiatkom 60. rokov 20. storočia, ešte predtým, ako študentský aktivizmus vyvolal obavy o bezpečnosť. Napriek tomu úzke okná Flemingovej budovy, ktoré sa všetky nachádzajú nad prvým poschodím, a vonkajší vzhľad pripomínajúci hrad viedli k tomu, že sa na akademickej pôde začalo povrávať, že budova bola vytvorená tak, aby bola odolná voči výtržnostiam. Dow tieto fámy poprel a povedal, že malé okná boli vyrobené tak, aby spotrebovali menej energie.
Počas 1970, veľké rozpočtové limity robil to ťažké na fyzický rozvoj univerzity; však, 1980 videl nárast peňazí daných na výskum v oblasti spoločenských a fyzikálnych vied. V tom čase vyvolávala na univerzite hnev práca v rámci protiraketovej strategickej obrannej iniciatívy a investície v Južnej Afrike. V 80. a 90. rokoch 20. storočia univerzita použila mnohé zdroje na pomoc pri rekonštrukcii svojho veľkého nemocničného areálu a na zlepšenie akademických budov v severnom kampuse. Univerzita tiež zvýšila význam počítačových a informačných technológií v kampuse.
