V roku 1911 bol zvolený za guvernéra štátu New Jersey za Demokratickú stranu. Dňa 4. novembra 1912 sa Wilson stal 28. prezidentom Spojených štátov. Zvíťazil so 42 % hlasov proti úradujúcemu prezidentovi Williamovi Howardovi Taftovi. Jeho pôsobenie vo funkcii prezidenta sa začalo v marci 1913.
Wilson sa počas svojho prvého funkčného obdobia venoval najmä domácim záležitostiam. Prijal zákony na zabránenie vzniku monopolov, začal uplatňovať niekoľko obchodných regulácií, prijal zákony na ochranu zamestnancov a vytvoril Federálnu rezervnú banku. Počas svojho druhého funkčného obdobia tiež pomohol ženám získať volebné právo.
V roku 1914 zomrela jeho manželka Ellen na Brightovu chorobu. Jeho lekár Cary Grayson ho zoznámil s dievčaťom menom Edith Galtová, ktorej manžel tiež zomrel. Po dvoch mesiacoch sa do seba zamilovali a vzali sa. Dlhý čas sa namiesto svojej práce prezidenta sústredil na ňu. Čoskoro sa však k práci vrátil.
V roku 1917 vstúpil Wilson do prvej svetovej vojny. Amerika bola predtým neutrálna, ale nemecké ponorky neustále potápali americké lode plávajúce v britských vodách a dokonca sa pokúšali povzbudiť Mexiko, aby napadlo Spojené štáty, čo bola pre Wilsona posledná kvapka. Prvá svetová vojna bola vojnou proti Centrálnym mocnostiam (Nemecko, Rakúsko-Uhorsko a Osmanská ríša) a Spojeneckým mocnostiam (Anglicko, Francúzsko a Taliansko). Amerika bola na strane Spojencov. Spojenci vyhrali vojnu o rok neskôr.
Wilson sa vydal na loď do Európy, aby sa s vedúcimi predstaviteľmi ostatných spojencov porozprával o tom, čo treba urobiť s Nemeckom. Dospeli k Versaillskej zmluve. Súčasťou Versaillskej zmluvy bolo, že vznikne skupina krajín s názvom Liga národov. Mnohým ľuďom v Amerike sa Liga národov nepáčila, pretože si mysleli, že Amerike neprináleží miešať sa do problémov iných krajín.
Wilsonov politický nepriateľ, senátor Henry Lodge z Massachusetts, vytvoril inú verziu Versaillskej zmluvy. Hoci bol Wilson veľmi chorý, cestoval po krajine a žiadal ľudí, aby sa mu zmluva a Liga páčili. Wilson nakoniec dostal mŕtvicu. Bola to jeho prvá mŕtvica. Bola veľmi zlá a Wilson nebol schopný viesť krajinu najlepšie, ako vedel. Aj jeho myslenie nebolo kvôli mŕtvici najlepšie. Zostal však prezidentom a povedal Kongresu, aby nehlasoval za novú zmluvu Henryho Lodgea. Kongres ho poslúchol, ale odmietol aj Wilsonovu zmluvu.
Wilson bol za mnohé svoje rozhodnutia kritizovaný. Theodore Roosevelt ho kritizoval za príliš neskorý vstup do vojny.
Wilson znárodnil súkromné priemyselné odvetvia, ako napríklad telegraf, telefón, železnice, a ceny prudko vzrástli. Keďže ceny začali rásť, nastala recesia a začali sa rasové nepokoje, ktoré si vyžiadali 150 obetí. Jeho neschopnosť utlmiť rasové boje a vytvorenie federálnej rezervy z neho robia jedného z najvplyvnejších prezidentov všetkých čias.
