V roku 1950 podpísal Banks zmluvu s tímom Kansas City Monarchs z černošskej americkej ligy. Do Major League sa dostal v roku 1953 v tíme Chicago Cubs. Bol ich prvým černošským hráčom. Za Cubs odohral celú svoju kariéru. Začínal na pozícii shortstop, v roku 1962 sa presunul na prvú základňu.
V roku 1955 vytvoril s piatimi homerunmi rekord v počte veľkých slamov v jednej sezóne. Tento rekord vydržal viac ako tridsať rokov.
Banks získal dvakrát cenu pre najužitočnejšieho hráča Národnej ligy, a to v rokoch 1958 a 1959. Stal sa prvým krátkostopom v histórii Národnej ligy, ktorý získal cenu MVP v dvoch po sebe nasledujúcich sezónach.
12. mája 1970 na chicagskom štadióne Wrigley Field dosiahol Banks svoj 500. homerun v kariére. Banks ukončil svoju kariéru s 512 homerunmi a jeho 277 homerunov ako krátkeho hráča bolo v čase jeho odchodu do dôchodku najviac v histórii. (Rekord v počte homerunov na poste krátkeho stopéra teraz drží Cal Ripken Jr. s 345 homerunami). Banks drží rekordy Cubs v počte odohraných zápasov (2 528), odpalov (9 421), odpalov navyše (1 009) a celkovo dosiahnutých met (4 706).
Počas Banksovej kariéry hrali Cubs ako tím často zle. Na konci jeho kariéry začali hrať lepšie, ale nikdy sa nedostali do play-off. Banks je držiteľom rekordu Major League v počte odohraných zápasov bez účasti v play-off (2 528).