13. augusta 1923, uprostred rúrskej krízy, bol vymenovaný za kancelára a ministra zahraničných vecí veľkej koaličnej vlády. Ako kancelár sa Stresemann výrazne pričinil o vyriešenie krízy. V tzv. roku krízy (1923) ukázal silu tým, že odvolal ľudový mierový odpor v Porúrí. Keďže Nemecko už nebolo schopné zaplatiť štrajkujúcim robotníkom, tlačilo sa čoraz viac peňazí, čo nakoniec viedlo k hyperinflácii. Hans Luther, ktorý bol v tom čase ministrom financií, ukončil tento katastrofálny proces zavedením novej meny, renty, ktorá uistila ľudí, že demokratický systém je ochotný a schopný riešiť naliehavé problémy.
Stresemannovo rozhodnutie ukončiť pasívnu rezistenciu bolo motivované jeho názorom, že snaha v dobrej viere splniť podmienky Versailles je jediným spôsobom, ako získať úľavu od prísnejších ustanovení zmluvy. Tak ako prakticky každý Nemec, aj on považoval Versailles za ťaživý diktát, ktorý poškodzuje česť národa. Domnieval sa však, že snaha splniť podmienky zmluvy je jediný spôsob, ako môže Nemecko dokázať, že účet za reparácie je skutočne nad jeho sily. Chcel tiež získať späť Porýnie - 23. júla 1923 napísal korunnému princovi: "Najdôležitejším cieľom nemeckej politiky je oslobodenie nemeckého územia spod cudzej okupácie. Najskôr musíme odstrániť škrtiča z nášho hrdla".
Niektoré jeho kroky - ako napríklad odmietnutie rázne sa vysporiadať s vinníkmi pivničného puču - si však znepriatelili sociálnych demokratov. Tí opustili koalíciu a 23. novembra 1923 spôsobili jej rozpad. Stresemann zostal ministrom zahraničných vecí vo vláde svojho nástupcu, centristu Wilhelma Marxa. Ministrom zahraničných vecí zostal do konca svojho života v ôsmich po sebe nasledujúcich vládach od stredopravej po stredoľavú.
Ako minister zahraničných vecí dosiahol Stresemann mnohé úspechy. Jeho prvým významným úspechom bol Dawesov plán z roku 1924, ktorý znížil celkové reparačné záväzky Nemecka a reorganizoval Ríšsku banku.
Po tom, ako sa sir Austen Chamberlain stal britským ministrom zahraničných vecí, chcel získať britskú záruku pre Francúzsko a Belgicko, keďže anglo-americká záruka padla v dôsledku odmietnutia Spojených štátov ratifikovať Versailleskú zmluvu. Stresemann neskôr napísal: "Chamberlain nikdy nebol naším priateľom. Jeho prvým činom bol pokus o obnovenie starej Ententy prostredníctvom spojenectva troch mocností Anglicka, Francúzska a Belgicka namiereného proti Nemecku. Nemecká diplomacia čelila katastrofálnej situácii". Stresemann koncipoval myšlienku, že Nemecko bude garantovať svoje západné hranice, a zaviazal sa, že už nikdy nenapadne Belgicko a Francúzsko, spolu so zárukou Veľkej Británie, že príde Nemecku na pomoc, ak ho Francúzsko napadne. Nemecko v tom čase nebolo v pozícii, aby mohlo zaútočiť, ako napísal Stresemann korunnému princovi: "Zrieknutie sa vojenského konfliktu s Francúzskom má len teoretický význam, pokiaľ neexistuje možnosť vojny s Francúzskom". Stresemann rokoval o Locarnských zmluvách s Britániou, Francúzskom, Talianskom a Belgickom. Na tretí deň rokovaní Stresemann vysvetlil francúzskemu ministrovi zahraničných vecí Aristidovi Briandovi požiadavky Nemecka. Ako Stresemann zaznamenal, Briand "takmer spadol z pohovky, keď počul moje vysvetlenia". Stresemann povedal, že Nemecko by nemalo samo prinášať obete za mier; európske krajiny by mali Nemecku odstúpiť kolónie; komisia pre kontrolu odzbrojenia by mala opustiť Nemecko; anglo-francúzska okupácia Porýnia by sa mala skončiť; a Británia a Francúzsko by mali odzbrojiť, ako to urobilo Nemecko. Zmluvy boli podpísané v októbri 1925 v Locarne. Nemecko po prvýkrát oficiálne uznalo západnú hranicu po prvej svetovej vojne, získalo záruku mieru s Francúzskom a sľúbilo prijatie do Spoločnosti národov a evakuáciu posledných spojeneckých okupačných vojsk z Porýnia. Východné hranice Nemecka garantovalo Poľsku len Francúzsko, nie všeobecná dohoda.
Stresemann nebol ochotný uzavrieť podobnú zmluvu s Poľskom: "Povedal: "Nebude žiadne východné Locarno. Okrem toho nikdy nevylúčil použitie sily na znovuzískanie východných území Nemecka, ktoré sa dostali pod poľskú kontrolu v dôsledku Versaillskej zmluvy. Dôvodom boli zverstvá voči nemeckej menšine na bývalých nemeckých územiach, ktoré páchala alebo tolerovala poľská vláda, pozri: a Hermann Rauschning. Na zasadnutí Spoločnosti národov 15. decembra 1928 v Lugane Stresemann formuloval zúrivé obvinenie proti Poľsku kvôli týmto zločinom, ktoré boli Spoločnosti národov dobre známe. Predseda Aristide Briand, francúzsky minister zahraničných vecí, po tomto prejave ukončil zasadnutie slovami: "Spoločnosť národov nesmie nikdy porušiť posvätnú podporu menšinových práv."
Po tomto zmierení s versaillskými mocnosťami sa Stresemann snažil zmierniť rastúce podozrenie voči Sovietskemu zväzu. V júni 1925 povedal Nikolajovi Krestinskému, ako je zaznamenané v jeho denníku: "Povedal som, že neprídem uzavrieť zmluvu s Ruskom, kým sa nevyjasní naša politická situácia v opačnom smere, pretože som chcel na otázku, či máme zmluvu s Ruskom, odpovedať záporne". Berlínska zmluva podpísaná v apríli 1926 potvrdila a posilnila Rapallskú zmluvu z roku 1922. V septembri 1926 bolo Nemecko prijaté do Spoločnosti národov ako stály člen Rady bezpečnosti. To bolo znamením, že Nemecko sa rýchlo stáva "normálnym" štátom, a ubezpečilo Sovietsky zväz o úprimnosti Nemecka v Berlínskej zmluve. Stresemann napísal korunnému princovi: "Všetky otázky, ktoré dnes zamestnávajú nemecký národ, môže šikovný rečník pred Spoločnosťou národov premeniť na toľko nepríjemností pre Ententu". Keďže Nemecko malo teraz právo veta pri rezolúciách Ligy, mohlo od ostatných krajín získať ústupky v otázke úprav poľských hraníc alebo anšlusu s Rakúskom, keďže ostatné krajiny potrebovali jeho hlas. Nemecko teraz mohlo vystupovať ako "hovorca celej nemeckej kultúrnej komunity", a tým provokovať nemecké menšiny v Československu a Poľsku.
Stresemann bol za tieto zásluhy v roku 1926 spoluziskom Nobelovej ceny za mier.
Nemecko podpísalo Kellogg-Briandov pakt v auguste 1928. V ňom sa zriekol používania násilia na riešenie medzinárodných konfliktov. Hoci Stresemann pakt nenavrhol, pristúpenie Nemecka k nemu presvedčilo mnohých ľudí, že weimarské Nemecko je Nemecko, s ktorým sa dá dohodnúť. Tento nový pohľad zohral dôležitú úlohu v Youngovom pláne z februára 1929, ktorý viedol k ďalšiemu zníženiu nemeckých reparačných platieb.
Gustav Stresemann za svoj úspech vďačil najmä svojej priateľskej osobnosti a ochote meniť sa. Bol blízkym osobným priateľom mnohých vplyvných cudzincov. Najznámejším z nich bol Briand, s ktorým sa delil o cenu za mier.
Stresemann však nebol v žiadnom prípade profrancúzsky orientovaný. Jeho hlavnou starosťou bolo, ako oslobodiť Nemecko od bremena reparácií Veľkej Británii a Francúzsku, ktoré mu ukladala Versaillská zmluva. Jeho stratégiou bolo vytvoriť hospodárske spojenectvo so Spojenými štátmi. USA boli pre Nemecko hlavným zdrojom potravín a surovín a jedným z najväčších vývozných trhov pre priemyselný tovar. Hospodárske oživenie Nemecka bolo teda v záujme USA a dávalo im motiváciu pomôcť Nemecku zbaviť sa reparačného bremena. Výsledkom tejto stratégie boli Dawesov a Youngov plán. Stresemann mal blízky vzťah s Herbertom Hooverom, ktorý bol v rokoch 1921 - 28 ministrom obchodu a od roku 1929 prezidentom. Táto stratégia fungovala mimoriadne dobre, až kým ju po Stresemannovej smrti nezmarila veľká hospodárska kríza.
Počas svojho pôsobenia na ministerstve zahraničných vecí Stresemann čoraz viac akceptoval republiku, ktorú spočiatku odmietal. V polovici dvadsiatych rokov 20. storočia, po tom, čo značne prispel k (dočasnej) konsolidácii slabého demokratického poriadku, bol Stresemann považovaný za Vernunftrepublikaner (republikán z rozumu) - za niekoho, kto akceptoval republiku ako najmenšie zlo, ale vo svojom srdci bol stále verný monarchii. Konzervatívna opozícia ho kritizovala za to, že podporuje republiku a príliš ochotne plní požiadavky západných mocností. Spolu s Matthiasom Erzbergerom a ďalšími bol napádaný ako Erfüllungspolitiker ("politik plnenia").
V roku 1925, keď prvýkrát navrhol dohodu s Francúzskom, dal jasne najavo, že tým chce "získať voľnú ruku na zabezpečenie mierovej zmeny hraníc na východe a [...] sústrediť sa na neskoršie pripojenie nemeckých území na východe". V tom istom roku, keď sa Poľsko nachádzalo v stave politickej a hospodárskej krízy, začal Stresemann proti tejto krajine obchodnú vojnu. Stresemann dúfal v eskaláciu poľskej krízy, ktorá by Nemecku umožnila získať späť územia odstúpené Poľsku po prvej svetovej vojne, a chcel, aby Nemecko získalo väčší trh pre svoje tamojšie výrobky. Preto Stresemann odmietol akúkoľvek medzinárodnú spoluprácu, ktorá by "predčasne" reštabilizovala poľské hospodárstvo. V reakcii na britský návrh Stresemann napísal nemeckému veľvyslancovi v Londýne: "[Konečná a trvalá] rekapitalizácia Poľska sa musí odložiť, kým krajina nedozreje na úpravu hraníc podľa našich predstáv a kým naša vlastná pozícia nebude dostatočne silná." Podľa Stresemannovho listu by k urovnaniu nemalo dôjsť, "kým [poľská] hospodárska a finančná kríza nedosiahne extrémne štádium a nezníži celú poľskú politickú silu do stavu bezmocnosti".
Gustav Stresemann zomrel v októbri 1929 na mozgovú príhodu vo veku 51 rokov. Jeho masívny hrob sa nachádza na berlínskom cintoríne Luisenstadt na Südsterne v Kreuzbergu a obsahuje dielo nemeckého sochára Huga Lederera. Stresemannovo náhle a predčasné úmrtie, ako aj smrť jeho "pragmaticky umierneného" francúzskeho kolegu Aristida Brianda v roku 1932 a zavraždenie Briandovho nástupcu Louisa Barthoua v roku 1934 zanechali v európskej štátnosti vákuum, ktoré ešte viac naklonilo šikmú plochu smerom k druhej svetovej vojne.
Gustav a Käthe mali dvoch synov, Wolfganga a Joachima Stresemannovcov.
