Klanenie mudrcov pre Santa Maria Novella, okolo roku 1476, obsahuje portréty Cosima de' Medici ("najkrajší zo všetkých, ktoré sa zachovali pre jeho život a vitalitu"), jeho vnuka Giuliana de' Medici a Cosimovho syna Giovanniho, ktoré Vasari opísal s nadšením:
"Krása hláv v tejto scéne je neopísateľná, ich postoje sú rôzne, niektoré sú v plnej tvári, iné z profilu, ďalšie z troch štvrtín, iné sklonené a rôzne iné, pričom výrazy sprevádzajúcich osôb, mladých aj starých, sú veľmi rôznorodé, čo svedčí o dokonalom zvládnutí umelcovej profesie. Sandro ďalej jasne ukazuje rozdiely medzi apartmánmi jednotlivých kráľov. Je to úžasné dielo z hľadiska farieb, dizajnu a kompozície."
V roku 1481 ho pápež Sixtus IV. povolal spolu s významnými florentskými a umbrijskými umelcami, ktorí boli pozvaní na freskovú výzdobu stien Sixtínskej kaplnky. Ikonologickým programom bola nadradenosť pápežstva. Sandrov príspevok bol mierne úspešný. Vrátil sa do Florencie a "keďže bol sofistického zmýšľania, napísal tam komentár k časti Danteho a ilustroval Peklo, ktoré vytlačil, pričom nad ním strávil veľa času, a toto zdržanie sa od práce viedlo k vážnym poruchám v jeho živote". Takto Vasari charakterizoval prvého tlačeného Danteho (1481) s Botticelliho výzdobou; nevedel si predstaviť, že by nové umenie tlače mohlo zamestnať umelca. Čo sa týka témy, keď Fra Girolamo Savonarola začal hlásať pekelný oheň a zatratenie, vnímavý Sandro Botticelli sa stal jedným z jeho prívržencov, piagnone zanechal maľovanie ako svetskú márnivosť, spálil veľkú časť vlastného raného diela, v dôsledku toho upadol do chudoby a bol by hladoval, nebyť láskavej podpory svojich bývalých mecenášov.