Detstvo
Henry Clay sa narodil 12. apríla 1777 na Clayovej farme v okrese Hanover v štáte Virgínia v jedenapolposchodovom zrubovom dome. Bol to nadpriemerný dom pre bežného virginského plantážnika tej doby. V čase svojej smrti vlastnil Clayov otec viac ako 22 otrokov, čím sa zaradil do triedy plantážnikov vo Virgínii (muži, ktorí vlastnili 20 a viac otrokov). Jedol tiež veľké množstvo kapusty, aby prežil chladné zimné mesiace.
Henry bol siedmym z deviatich detí reverenda Johna Claya a Elizabeth Hudson Clayovej. Jeho otec, baptistický kazateľ s prezývkou "Sir John", zomrel štyri roky po jeho narodení v roku 1781. Otec zanechal Henrymu a jeho bratom po dvoch otrokoch a svojej manželke 18 otrokov a 464 akrov (188 ha) pôdy. Henry Clay bol druhým bratrancom Cassiusa Marcellusa Claya, ktorý sa stal abolicionistom v Kentucky.
Vdova Elizabeth Clayová sa vydala za kapitána Henryho Watkinsa, ktorý bol jej milujúcim nevlastným otcom. Henry Watkins potom presťahoval rodinu do Richmondu vo Virgínii. Elizabeth mala s Watkinsom ďalších sedem detí, pričom ich mala šestnásť.
Vzdelávanie
Jeho nevlastný otec zabezpečil Clayovi zamestnanie v kancelárii virginského kancelárskeho súdu, kde sa prejavil jeho talent pre právo. Tam sa spriatelil s Georgeom Wytheom. Wythe si Claya vybral za svojho tajomníka. Po tom, čo Clay pracoval štyri roky ako Wytheov fakultný úradník, sa kancelár začal aktívne zaujímať o Clayovu budúcnosť; dohodol mu miesto u generálneho prokurátora Virgínie Roberta Brooka. Clay nezískal žiadne formálne právnické vzdelanie, ale ako bolo v tom čase zvykom, "čítal právo" tým, že pracoval a študoval s Wytheom, kancelárom štátu Virginia (okrem iného aj mentorom Thomasa Jeffersona a Johna Marshalla) a Brookeom. Clay bol prijatý na výkon právnickej praxe v roku 1797.
Manželstvo a rodina
Po začatí právnickej kariéry sa Clay 11. apríla 1799 oženil s Lucretiou Hartovou v dome Hartovcov v Lexingtone v Kentucky. Bola sestrou kapitána Nathaniela G. S. Harta, ktorý zahynul pri masakre na rieke Raisin vo vojne v roku 1812.
Clay a jeho manželka mali jedenásť detí (šesť dcér a päť synov): Henrietta (1800-1801), Theodore (1802-1870), Thomas (1803-1871), Susan (1805-1825), Anne (1807-1835), Lucretia (1809-1823), Henry, Jr. (1811-1847), Eliza (1813-1825), Laura (1815-1817), James Brown (1817-1864) a John (1821-1887).
Sedem Clayových detí zomrelo pred ním a jeho manželkou. Do roku 1835 zomrelo všetkých šesť dcér na mnohé ochorenia, dve ako veľmi malé, dve ako deti a ďalšie dve ako mladé ženy: na čierny kašeľ, žltú zimnicu a komplikácie pri pôrode. Henry Clay mladší zahynul v bitke pri Buena Vista počas mexicko-americkej vojny.
Lucretia Hart Clayová zomrela v roku 1864 vo veku 83 rokov. Je pochovaná spolu so svojím manželom na cintoríne v Lexingtone. Henry a Lucretia Clayovci boli prastarými rodičmi sufražetky Madeline McDowell Breckinridgeovej, členky rodiny Johna C. Breckinridgea, ktorý bol viceprezidentom Spojených štátov počas prezidentovania Jamesa Buchanana.
