Grignardova reakcia

Mechanizmus reakcie

Adícia Grignardovho činidla na karbonyl zvyčajne prebieha cez prechodný stav šesťčlenného kruhu.

V prípade sterických prekážok Grignardových činidiel však reakcia môže prebiehať prenosom jedného elektrónu.

Grignardove reakcie nefungujú, ak je prítomná voda; voda spôsobuje rýchly rozklad činidla. Preto sa väčšina Grignardových reakcií uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako je bezvodý dietyléter alebo tetrahydrofurán (THF), pretože kyslík v týchto rozpúšťadlách stabilizuje horčíkové činidlo. Činidlo môže reagovať aj s kyslíkom prítomným v atmosfére. Tým sa medzi uhlíkovú bázu a halogenidovú skupinu horčíka vloží atóm kyslíka. Zvyčajne môže byť táto vedľajšia reakcia obmedzená výparmi prchavého rozpúšťadla, ktoré vytláčajú vzduch nad reakčnou zmesou. Chemici však môžu reakcie vykonávať v dusíkovej alebo argónovej atmosfére. Pri reakciách v malom rozsahu nemajú pary rozpúšťadla dostatok priestoru na ochranu horčíka pred kyslíkom.

Výroba Grignardovho činidla

Grignardove činidlá vznikajú pôsobením alkyl alebo aryl halogenidu na kovový horčík. Reakcia prebieha pridaním organického halogenidu k suspenzii horčíka v éteri, ktorý poskytuje ligandy potrebné na stabilizáciu organo-horčíkovej zlúčeniny. Typickými rozpúšťadlami sú dietyléter a tetrahydrofurán. Kyslík a protónové rozpúšťadlá, ako je voda alebo alkoholy, nie sú kompatibilné s Grignardovými činidlami. Reakcia prebieha prostredníctvom prenosu jedného elektrónu.

R-X + Mg → R-X-- + Mg-+

R-X-- → R- + X-

X- + Mg-+ → XMg-

R- + XMg- → RMgX

Grignardové reakcie sa často začínajú pomaly. Najskôr nastáva indukčné obdobie, počas ktorého je reaktívny horčík vystavený pôsobeniu organických činidiel. Po tomto indukčnom období môžu byť reakcie vysoko exotermické. Bežnými substrátmi sú alkyl- a arylbromidy a jodidy. Používajú sa aj chloridy, ale fluoridy sú vo všeobecnosti nereaktívne, s výnimkou špeciálne aktivovaného horčíka, ako je Riekeho horčík.

Mnohé Grignardove činidlá, ako napríklad metylchlorid horečnatý, fenylbromid horečnatý a allylbromid horečnatý, sú komerčne dostupné v roztokoch tetrahydrofuránu alebo dietyléteru.

Pomocou Schlenkovej rovnováhy vznikajú z Grignardových činidiel rôzne množstvá diorgánovo-horečnatých zlúčenín (R = organická skupina, X = halogenid):

2 RMgX _R2Mg + MgX2

Inicializácia

Bolo vyvinutých mnoho metód na iniciáciu Grignardových reakcií, ktoré sa začínajú pomaly. Tieto metódy oslabujú vrstvu MgO, ktorá pokrýva horčík. Vystavia horčík organickému halogenidu, aby sa začala reakcia, pri ktorej vzniká Grignardovo činidlo.

Mechanické metódy zahŕňajú drvenie kúskov Mg na mieste, rýchle miešanie alebo použitie ultrazvuku (sonikácia) suspenzie. Jód, metyljodid a 1,2-dibrómetán sú bežne používané aktivačné činidlá. Chemici používajú 1,2-dibrómmetán, pretože jeho pôsobenie možno monitorovať pozorovaním bublín etylénu. Aj vedľajšie produkty sú neškodné:

Mg + BrC2H4Br → _C2H4 + MgBr2

Množstvo Mg spotrebované týmito aktivačnými činidlami je zvyčajne zanedbateľné.

Pridaním malého množstva chloridu ortuťnatého sa povrch kovu amalgamuje, čo umožní jeho reakciu.

Priemyselná výroba

Grignardové činidlá sa vyrábajú v priemysle na použitie na mieste alebo na predaj. Podobne ako pri stolových meradlách je hlavným problémom inicializácia. Ako iniciátor sa často používa časť predchádzajúcej šarže Grignardovho činidla. Grignardove reakcie sú exotermické; táto exotermickosť sa musí zohľadniť pri zväčšovaní reakcie z laboratória do výrobného závodu.

Reakcie Grignardových činidiel

Reakcie s karbonylovými zlúčeninami

Grignardove činidlá reagujú s rôznymi karbonylderivátmi.

Najčastejšie sa používa na alkyláciu aldehydov a ketónov, ako v tomto príklade:

Všimnite si, že acetalová funkcia (maskovaný karbonyl) nereaguje.

Takéto reakcie zvyčajne zahŕňajú kyslé spracovanie na báze vody, hoci sa to v reakčných schémach uvádza len zriedka. V prípadoch, keď sa Grignardovo činidlo pridáva k prochirálnemu aldehydu alebo ketónu, možno pomocou Felkinovho-Anhovho modelu alebo Cramovho pravidla zvyčajne predpovedať, ktorý stereoizomér vznikne.

Reakcie s inými elektrofilami

Okrem toho Grignardove činidlá reagujú s elektrofilami.

Ďalším príkladom je výroba salicylaldehydu (nie je uvedený vyššie). Najprv brómmetán reaguje s Mg v éteri. Po druhé, fenol v THF konvertuje fenol na Ar-OMgBr. Po tretie, pridáva sa benzén v prítomnosti práškového paraformaldehydu a trietylamínu. Po štvrté, zmes sa destiluje, aby sa odstránili rozpúšťadlá. Potom sa pridá 10 % HCl. Salicylaldehyd bude hlavným produktom, pokiaľ je všetko veľmi suché a za inertných podmienok. Reakcia funguje aj s jodoetánom namiesto brómoetánu.

Tvorba väzieb na B, Si, P, Sn

Grignardovo činidlo je veľmi užitočné na tvorbu väzieb medzi uhlíkom a heteroatómami.

Reakcie spojenia uhlíka s uhlíkom

Grignardovo činidlo môže byť zapojené aj do spojovacích reakcií. Napríklad nonylmagnéziumbromid reaguje s metyl p-chlórbenzoátom za vzniku kyseliny p-nonylbenzoovej v prítomnosti Tris(acetylacetonato)železa(III), často symbolizovaného ako Fe(acac)_3, po spracovaní s NaOH na hydrolyzáciu esteru, znázorneného takto. Bez Fe(acac)₃ by Grignardovo činidlo útočilo na esterovú skupinu cez arylhalogenid.

Na spájanie arylhalogenidov s arylgrignardmi je dobrým katalyzátorom aj chlorid nikelnatý v tetrahydrofuráne (THF). Okrem toho je účinným katalyzátorom na spájanie alkylhalogenidov tetrachlórkvaprát dilícia (Li2CuCl4), ktorý sa pripravuje zmiešaním chloridu lítneho (LiCl) a chloridu meďnatého (II) (CuCl2) v THF. Kumada-Corriuova spojka umožňuje prístup k [substituovaným] styrénom.

Oxidácia

Oxidácia Grignardovho činidla kyslíkom prebieha cez radikálový medziprodukt na hydroperoxid horčíka. Hydrolýzou tohto komplexu vznikajú hydroperoxidy a redukciou s ďalším ekvivalentom Grignardovho činidla vzniká alkohol.

Reakciou Grignarda s kyslíkom v prítomnosti alkénu vzniká etylénový predĺžený alkohol. Tie sú užitočné pri syntéze väčších zlúčenín. Táto modifikácia si vyžaduje arylové alebo vinylové Grignardove činidlá. Pridanie samotného grignardu a alkénu nevedie k reakcii, čo ukazuje, že prítomnosť kyslíka je nevyhnutná. Jedinou nevýhodou je požiadavka najmenej dvoch ekvivalentov Grignardovho činidla v reakcii. To sa dá vyriešiť použitím dvojitého Grignardovho systému s lacným redukujúcim Grignardovým činidlom, ako je n-butylbromid horečnatý.

Nukleofilná alifatická substitúcia

Grignardove činidlá sú nukleofilmi pri nukleofilných alifatických substitúciách, napríklad s alkylhalogenidmi v kľúčovom kroku priemyselnej výroby naproxénu:

Eliminácia

Pri Boordovej syntéze olefínov vedie pridanie horčíka k určitým β-haloéterom k eliminačnej reakcii na alkén. Táto reakcia môže obmedziť využiteľnosť Grignardových reakcií.

Grignardova degradácia

Grignardova degradácia bola svojho času nástrojom na identifikáciu (objasnenie) štruktúry, pri ktorej Grignardov RMgBr vytvorený z heteroarylbromidu HetBr reaguje s vodou na Het-H (bróm nahradený atómom vodíka) a MgBrOH. Táto metóda hydrolýzy umožňuje určiť počet atómov halogénu v organickej zlúčenine. V modernom použití sa Grignardova degradácia používa pri chemickej analýze niektorých triacylglycerolov.

Priemyselné použitie

Príkladom Grignardovej reakcie je kľúčový krok pri priemyselnej výrobe tamoxifénu. (Tamoxifén sa v súčasnosti používa na liečbu rakoviny prsníka u žien s pozitívnymi estrogénovými receptormi):

Galéria

Súvisiace stránky

• Wittigova reakcia
• Barbierova reakcia
• Syntéza aldehydu Bodroux-Chichibabin
• Reakcia Fujimoto-Belleau
• Organolítiové činidlá
• Sakuraiho reakcia