Grignardova reakcia: definícia, mechanizmus, príprava a použitie
Grignardova reakcia: komplexný prehľad — definícia, mechanizmus, príprava a použitie. Naučte sa tvorbu väzieb C–C, praktické tipy a bezpečnostné opatrenia.
Grignardova reakcia (vyslovuje sa /ɡriɲar/) je organokovová chemická reakcia, pri ktorej alkyl- alebo aryl-halogenidy reagujú s horčíkom za vzniku tzv. Grignardových činidiel (RMgX). Tieto látky pôsobia ako silné nukleofily a umožňujú nukleofilnú adíciu na elektrofilné atómy uhlíka v polárnych väzbách, napríklad v karbonylovej skupine. Typickým výsledkom je tvorba novej väzby uhlík–uhlík a zmena hybridizácie reakčného centra. Okrem C–C väzieb Grignardove činidlá umožňujú tvorbu väzieb uhlík–fosfor, uhlík–cín, uhlík–kremík, uhlík–bór a ďalších väzieb uhlík–heteroatóm.
Mechanizmus
Vznik Grignardovho činidla prebieha pri reakcii organického halogenidu R–X s kovovým horčíkom (Mg) v suchom éteri alebo THF. Molekulárna povaha činidla nie je jednoduchý iónový pár, ale organokovový komplex alebo klaster viazaný na molekuly éteru. Existujú rôzne modely mechanizmu vzniku; iniciácia často zahŕňa single-electron transfer (SET) od Mg na R–X, tvorbu radikálov a následné zoskupenie do RMgX.
Pri typickej reakcii s karbonylom RMgX pôsobí ako nukleofil: atóm uhlíka viazaný na Mg napáda elektrofilný uhlík karbonylu, vzniká alkoxidový magnesiumsalt (MgX+ koordinovaný k alkoxidu). Po kyslom pracovnom kroku (napr. pridanie vody alebo NH4Cl) sa z tohto alkoxidu uvoľní príslušné alkoholné produkt. Schematicky:
- R–X + Mg → RMgX (v éteri alebo THF, tvorba komplexu)
- RMgX + R'–C(=O)–R'' → R–C(R')–O–MgX–R'' (alkoxidový komplex)
- pridanie H2O / H3O+ → R–C(R')–OH + MgX(OH)
Príprava a podmienky
Na prípravu Grignardových činidiel sa bežne používajú suché, aprotonické éterické rozpúšťadlá: diéter (éter dietylový) alebo THF. Tieto rozpúšťadlá koordinujú k horčíku a stabilizujú organomagnesium komplexy. Práca musí byť bez vody a kyslých protónov, preto sa používajú odpovedajúce pracovné postupy:
- vysušenie laboratórneho skla (flame-drying alebo sušenie v sušiarni),
- inertná atmosféra (dusík, argón),
- aktivácia povrchu horčíka (mechanické drvenie, pridanie jódovej pastilky, 1,2-dibrometánu, alebo ultrazvuk),
- pomalé pridávanie organického halogenidu za kontrolovanej teploty,
- monitorovanie iniciácie (exotermický štart, zmena farby roztoku).
Pre veľmi reaktívne alebo ťažko pripravené prípady sa používajú špeciálne formy horčíka (napr. Riekeho Mg) alebo katalytické metódy.
Rozpúšťadlá a agregácia
Grignardove činidlá sa v riešení vyskytujú ako komplexy s étermi a tvoria diméry alebo oligoméry. Preto sú vhodné len aprotické, koordinujúce rozpúšťadlá; protické rozpúšťadlá (voda, alkoholy, amíny) reagujú okamžite s RMgX a zničia činidlo. Atmosferická vlhkosť môže výrazne znížiť výťažok pri príprave RMgX, preto sa pri výrobe dbá na vylúčenie vody.
Typické reakcie a použitie
Grignardove činidlá sú základným nástrojom organickej syntézy pre konštrukciu C–C väzieb. Medzi najčastejšie použitia patria:
- Adícia na karbonyly – s formaldehydom, aldehydmi a ketónmi vedie k primárnym, sekundárnym alebo terciárnym alkoholom po kyslom pracovnom kroku.
- Reakcia s esterami a acid chloridmi – často vedie pri použití dvoch ekvivalentov RMgX k terciárnym alkoholom.
- Reakcia s oxiranmi (epoxidmi) – otváranie epoxidu prináša alkohol po protonačnom pracovnom kroku; útok prebieha na menej substituovanom uhlíku (zvyčajne).
- Karboxylácia CO2 – RMgX + CO2 → karboxylát (po pracovnom kroku karboxylová kyselina).
- Reakcia s nitrilmi – tvorba imínového komplexu, ktorý po hydrolyze dáva ketóny.
- Kumada cross‑coupling – v prítomnosti prechodného kovu (Ni, Pd) môžu byť Grignardove činidlá použité na spojenie s halogenidmi a vytvárať C–C väzby katalyticky (efektívna alternatíva k priamej SN2 s alkylhalogenidmi).
Obmedzenia a problémy
Grignardove činidlá majú niekoľko významných nevýhod a obmedzení:
- Citlivosť na vlhkosť a protické skupiny: reagujú s vodou, alkoholmi, fenolmi, amínmi, karboxylovými kyselinami a ďalšími protónovými zdrojmi a sú preto nekompatibilné s mnohými funkčnými skupinami.
- Problémy s tvorbou C–C via SN2: pri pokuse o priamu substitúciu alkylhalogenidom (R'–X) mechanizmom mechanizmomSN2 často dochádza k vedľajším reakciám (reduktívne dehalogenácie, Wurtzove typy spojenia, eliminácie) a efektívna priama SN2 C–C kondenzácia je obvykle nepraktická. Preto sa na priame spojenie dvoch alkylových komponentov častejšie používajú katalytické cross‑coupling reakcie (napr. Kumada).
- Reaktivita voči funkčným skupinám: nemôžu sa prímo kombinovať s látkami obsahujúcimi kyslé vodíky alebo silne elektrofilné halogenované skupiny bez chránenia funkčných skupín.
- Bezpečnosť: sú veľmi reaktívne, môžu byť pyrofórne pri kontakte so vzduchom a reagujú prudko s vodou, čo môže viesť k horľavým zmesiam a uvoľneniu plynných vedľajších produktov. Pracuje sa pod inertnou atmosférou a s vhodnými bezpečnostnými opatreniami.
Laboratórne tipy
- Pred prípravou skontrolujte a vysušte sklenené prístroje; použite inertnú atmosféru (N2/Ar).
- Ak iniciácia na horčíku neštartuje, pridajte malé množstvo jodidu, 1,2‑dibrometánu alebo použite mechanické premiešanie/ultrazvuk.
- Pri pridávaní substrátov udržiavajte kontrolu teploty – mnohé tvorby a následné adície sú exotermické.
- Pracovný postup (quench) uskutočnite pomaly a opatrne – pridávajte vodu alebo zriedenú kyselinu len postupne za miešania.
História
Grignardove reakcie objavil francúzsky chemik François Auguste Victor Grignard (univerzita v Nancy, Francúzsko). Za svoje práce o organomagnesium zlúčeninách a ich využití v syntéze dostal v roku 1912 Nobelovu cenu za chémiu.
Zhrnutie: Grignardova reakcia je kľúčová metóda v organickej syntéze na vytváranie nových C–C väzieb a ďalších C–X väzieb pomocou reaktívnych organomagnesium činidiel. Úspech reakcie závisí na suchých podmienkach, vhodnom rozpúšťadle, aktivovanom horčíku a kompetentnom pracovnom postupe kvôli vysokej reaktivite týchto činidiel.
Roztok karbonylovej zlúčeniny sa pridá ku Grignardovmu činidlu. (Pozri galériu nižšie)
Mechanizmus reakcie
Adícia Grignardovho činidla na karbonyl zvyčajne prebieha cez prechodný stav šesťčlenného kruhu.
V prípade sterických prekážok Grignardových činidiel však reakcia môže prebiehať prenosom jedného elektrónu.
Grignardove reakcie nefungujú, ak je prítomná voda; voda spôsobuje rýchly rozklad činidla. Preto sa väčšina Grignardových reakcií uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako je bezvodý dietyléter alebo tetrahydrofurán (THF), pretože kyslík v týchto rozpúšťadlách stabilizuje horčíkové činidlo. Činidlo môže reagovať aj s kyslíkom prítomným v atmosfére. Tým sa medzi uhlíkovú bázu a halogenidovú skupinu horčíka vloží atóm kyslíka. Zvyčajne môže byť táto vedľajšia reakcia obmedzená výparmi prchavého rozpúšťadla, ktoré vytláčajú vzduch nad reakčnou zmesou. Chemici však môžu reakcie vykonávať v dusíkovej alebo argónovej atmosfére. Pri reakciách v malom rozsahu nemajú pary rozpúšťadla dostatok priestoru na ochranu horčíka pred kyslíkom.
Výroba Grignardovho činidla
Grignardove činidlá vznikajú pôsobením alkyl alebo aryl halogenidu na kovový horčík. Reakcia prebieha pridaním organického halogenidu k suspenzii horčíka v éteri, ktorý poskytuje ligandy potrebné na stabilizáciu organo-horčíkovej zlúčeniny. Typickými rozpúšťadlami sú dietyléter a tetrahydrofurán. Kyslík a protónové rozpúšťadlá, ako je voda alebo alkoholy, nie sú kompatibilné s Grignardovými činidlami. Reakcia prebieha prostredníctvom prenosu jedného elektrónu.
R-X + Mg → R-X-- + Mg-+
R-X-- → R- + X-
X- + Mg-+ → XMg-
R- + XMg- → RMgX
Grignardové reakcie sa často začínajú pomaly. Najskôr nastáva indukčné obdobie, počas ktorého je reaktívny horčík vystavený pôsobeniu organických činidiel. Po tomto indukčnom období môžu byť reakcie vysoko exotermické. Bežnými substrátmi sú alkyl- a arylbromidy a jodidy. Používajú sa aj chloridy, ale fluoridy sú vo všeobecnosti nereaktívne, s výnimkou špeciálne aktivovaného horčíka, ako je Riekeho horčík.
Mnohé Grignardove činidlá, ako napríklad metylchlorid horečnatý, fenylbromid horečnatý a allylbromid horečnatý, sú komerčne dostupné v roztokoch tetrahydrofuránu alebo dietyléteru.
Pomocou Schlenkovej rovnováhy vznikajú z Grignardových činidiel rôzne množstvá diorgánovo-horečnatých zlúčenín (R = organická skupina, X = halogenid):
2 RMgX
R2Mg + MgX2
Inicializácia
Bolo vyvinutých mnoho metód na iniciáciu Grignardových reakcií, ktoré sa začínajú pomaly. Tieto metódy oslabujú vrstvu MgO, ktorá pokrýva horčík. Vystavia horčík organickému halogenidu, aby sa začala reakcia, pri ktorej vzniká Grignardovo činidlo.
Mechanické metódy zahŕňajú drvenie kúskov Mg na mieste, rýchle miešanie alebo použitie ultrazvuku (sonikácia) suspenzie. Jód, metyljodid a 1,2-dibrómetán sú bežne používané aktivačné činidlá. Chemici používajú 1,2-dibrómmetán, pretože jeho pôsobenie možno monitorovať pozorovaním bublín etylénu. Aj vedľajšie produkty sú neškodné:
Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
Množstvo Mg spotrebované týmito aktivačnými činidlami je zvyčajne zanedbateľné.
Pridaním malého množstva chloridu ortuťnatého sa povrch kovu amalgamuje, čo umožní jeho reakciu.
Priemyselná výroba
Grignardové činidlá sa vyrábajú v priemysle na použitie na mieste alebo na predaj. Podobne ako pri stolových meradlách je hlavným problémom inicializácia. Ako iniciátor sa často používa časť predchádzajúcej šarže Grignardovho činidla. Grignardove reakcie sú exotermické; táto exotermickosť sa musí zohľadniť pri zväčšovaní reakcie z laboratória do výrobného závodu.
Reakcie Grignardových činidiel
Reakcie s karbonylovými zlúčeninami
Grignardove činidlá reagujú s rôznymi karbonylderivátmi.
Najčastejšie sa používa na alkyláciu aldehydov a ketónov, ako v tomto príklade:
Všimnite si, že acetalová funkcia (maskovaný karbonyl) nereaguje.
Takéto reakcie zvyčajne zahŕňajú kyslé spracovanie na báze vody, hoci sa to v reakčných schémach uvádza len zriedka. V prípadoch, keď sa Grignardovo činidlo pridáva k prochirálnemu aldehydu alebo ketónu, možno pomocou Felkinovho-Anhovho modelu alebo Cramovho pravidla zvyčajne predpovedať, ktorý stereoizomér vznikne.
Reakcie s inými elektrofilami
Okrem toho Grignardove činidlá reagujú s elektrofilami.
Ďalším príkladom je výroba salicylaldehydu (nie je uvedený vyššie). Najprv brómmetán reaguje s Mg v éteri. Po druhé, fenol v THF konvertuje fenol na Ar-OMgBr. Po tretie, pridáva sa benzén v prítomnosti práškového paraformaldehydu a trietylamínu. Po štvrté, zmes sa destiluje, aby sa odstránili rozpúšťadlá. Potom sa pridá 10 % HCl. Salicylaldehyd bude hlavným produktom, pokiaľ je všetko veľmi suché a za inertných podmienok. Reakcia funguje aj s jodoetánom namiesto brómoetánu.
Tvorba väzieb na B, Si, P, Sn
Grignardovo činidlo je veľmi užitočné na tvorbu väzieb medzi uhlíkom a heteroatómami.
Reakcie spojenia uhlíka s uhlíkom
Grignardovo činidlo môže byť zapojené aj do spojovacích reakcií. Napríklad nonylmagnéziumbromid reaguje s metyl p-chlórbenzoátom za vzniku kyseliny p-nonylbenzoovej v prítomnosti Tris(acetylacetonato)železa(III), často symbolizovaného ako Fe(acac)3, po spracovaní s NaOH na hydrolyzáciu esteru, znázorneného takto. Bez Fe(acac)3 by Grignardovo činidlo útočilo na esterovú skupinu cez arylhalogenid.
Na spájanie arylhalogenidov s arylgrignardmi je dobrým katalyzátorom aj chlorid nikelnatý v tetrahydrofuráne (THF). Okrem toho je účinným katalyzátorom na spájanie alkylhalogenidov tetrachlórkvaprát dilícia (Li2CuCl4), ktorý sa pripravuje zmiešaním chloridu lítneho (LiCl) a chloridu meďnatého (II) (CuCl2) v THF. Kumada-Corriuova spojka umožňuje prístup k [substituovaným] styrénom.
Oxidácia
Oxidácia Grignardovho činidla kyslíkom prebieha cez radikálový medziprodukt na hydroperoxid horčíka. Hydrolýzou tohto komplexu vznikajú hydroperoxidy a redukciou s ďalším ekvivalentom Grignardovho činidla vzniká alkohol.
Reakciou Grignarda s kyslíkom v prítomnosti alkénu vzniká etylénový predĺžený alkohol. Tie sú užitočné pri syntéze väčších zlúčenín. Táto modifikácia si vyžaduje arylové alebo vinylové Grignardove činidlá. Pridanie samotného grignardu a alkénu nevedie k reakcii, čo ukazuje, že prítomnosť kyslíka je nevyhnutná. Jedinou nevýhodou je požiadavka najmenej dvoch ekvivalentov Grignardovho činidla v reakcii. To sa dá vyriešiť použitím dvojitého Grignardovho systému s lacným redukujúcim Grignardovým činidlom, ako je n-butylbromid horečnatý.
Nukleofilná alifatická substitúcia
Grignardove činidlá sú nukleofilmi pri nukleofilných alifatických substitúciách, napríklad s alkylhalogenidmi v kľúčovom kroku priemyselnej výroby naproxénu:
Eliminácia
Pri Boordovej syntéze olefínov vedie pridanie horčíka k určitým β-haloéterom k eliminačnej reakcii na alkén. Táto reakcia môže obmedziť využiteľnosť Grignardových reakcií.
Grignardova degradácia
Grignardova degradácia bola svojho času nástrojom na identifikáciu (objasnenie) štruktúry, pri ktorej Grignardov RMgBr vytvorený z heteroarylbromidu HetBr reaguje s vodou na Het-H (bróm nahradený atómom vodíka) a MgBrOH. Táto metóda hydrolýzy umožňuje určiť počet atómov halogénu v organickej zlúčenine. V modernom použití sa Grignardova degradácia používa pri chemickej analýze niektorých triacylglycerolov.
Priemyselné použitie
Príkladom Grignardovej reakcie je kľúčový krok pri priemyselnej výrobe tamoxifénu. (Tamoxifén sa v súčasnosti používa na liečbu rakoviny prsníka u žien s pozitívnymi estrogénovými receptormi):
Galéria
· 
Obraty horčíka umiestnené na banke.
· 
Zakryje sa THF a pridá sa malý kúsok jódu.
· 
Počas zahrievania sa pridal roztok alkylbromidu.
· 
Po dokončení pridávania sa zmes chvíľu zahrievala.
· 
Tvorba Grignardovho činidla bola ukončená. V banke ešte zostalo malé množstvo horčíka.
· 
Takto pripravené Grignardovo činidlo sa pred pridaním karbonylovej zlúčeniny ochladilo na 0 °C. Roztok sa zakalil, pretože Grignardovo činidlo sa vyzrážalo.
· 
Ku Grignardovmu činidlu sa pridal roztok karbonylovej zlúčeniny.
· 
Roztok sa zohrial na izbovú teplotu. Reakcia bola úplná.
Súvisiace stránky
- Wittigova reakcia
- Barbierova reakcia
- Syntéza aldehydu Bodroux-Chichibabin
- Reakcia Fujimoto-Belleau
- Organolítiové činidlá
- Sakuraiho reakcia
Otázky a odpovede
Otázka: Čo je to Grignardova reakcia?
Odpoveď: Grignardova reakcia je organokovová chemická reakcia, pri ktorej alkyl- alebo aryl-halogenidy horčíka (Grignardove činidlá) atakujú elektrofilné atómy uhlíka, ktoré sa nachádzajú v polárnych väzbách.
Otázka: Aký typ väzby vzniká pri Grignardovej reakcii?
Odpoveď: Grignardova reakcia vytvára väzbu uhlík-uhlík.
Otázka: Aké ďalšie typy väzieb možno vytvoriť pomocou Grignardovej reakcie?
Odpoveď: Grignardovou reakciou možno vytvoriť aj väzby uhlík-fosfor, uhlík-cín, uhlík-kremík, uhlík-bór a iné väzby uhlík-heteroatóm.
Otázka: Ako ovplyvňuje Grignardovu reakciu vysoká hodnota pKa alkylovej zložky?
Odpoveď: Vysoká hodnota pKa alkylovej zložky (pKa = ~45) spôsobuje, že reakcia je nevratná.
Otázka: Na akom type adičných reakcií sa zúčastňujú Grignardove činidlá?
Odpoveď: Grignardove činidlá sa zúčastňujú na nukleofilných organokovových adičných reakciách.
Otázka: Aké sú niektoré nevýhody spojené s používaním Grignardových činidiel? Odpoveď: Medzi nevýhody spojené s používaním Grignardových činidiel patrí ich reaktivita s protikatolovými rozpúšťadlami, ako je voda, a funkčnými skupinami s kyslými protónmi, ako sú alkoholy a amíny; citlivosť na vzdušnú vlhkosť; a ťažkosti s tvorbou väzieb uhlík-uhlík pri reakcii s alkylhalogenidmi mechanizmom SN2.
Otázka: Kto objavil Grigandovu reakciu a činidlá?
Odpoveď: Objav Griandovej reakcie a činidla sa pripisuje francúzskemu chemikovi Franחoisovi Augusteovi Victorovi Griandovi, ktorý za túto prácu dostal v roku 1912 Nobelovu cenu za chémiu.
Prehľadať