Hantuchová sa stala profesionálnou tenistkou v roku 1989, keď mala 15 rokov. Začala trénovať na Floride, ale stále sa vracala na Slovensko do Bratislavy, kde študovala. Svoj prvý turnaj WTA vyhrala v roku 2000, a to titul vo štvorhre, ktorý získala v Bratislave. V roku 2001 odohrala svoj prvý grandslamový turnaj na Australian Open. Hantuchová vo svojom prvom zápase v Austrálii prehrala s ruskou hráčkou Annou Kournikovovou. Vyhrala však turnaj v miešanej štvorhre, kde hrala s českým hráčom Leošom Friedlom. Hantuchová vyhrala svoju druhú súťaž WTA vo štvorhre, keď zvíťazila s ruskou hráčkou Jelenou Bovinovou v Luxemburgu. Rok ukončila v prvej stovke a získala ocenenie Ženskej tenisovej asociácie (WTA) za najlepšiu novú hráčku v roku 2001.
V roku 2002 prehrala Hantuchová vo štvrťfinále Wimbledonu aj US Open. Hrajúc so Zimbabwčanom Kevinom Ullyettom však vyhrala miešanú štvorhru na Australian Open. V Austrálii obsadila druhé miesto aj vo štvorhre, keď hrala so Španielkou Arantxou Sanchezovou Vicariovou. Spolu s Ullyettom prehrala finále miešanej štvorhry vo Wimbledone v tej istej sezóne. Vyhrala však svoj prvý turnaj WTA vo dvojhre, keď na turnaji Masters v kalifornskom Indian Wells porazila Švajčiarku Martinu Hingisovú. Vyhrala aj ďalšie dva turnaje WTA vo štvorhre, na Floride a v Connecticute v Spojených štátoch. V oboch prípadoch zvíťazila s Arantxou Sanchezovou Vicariovou. Hantuchová ukončila sezónu v prvej desiatke a WTA jej udelila ocenenie pre najúspešnejšiu hráčku roka 2002. V januári 2003 bola Hantuchová piatou najlepšou tenistkou sveta. Od júna 2008 je to jej najlepší výsledok. Neskôr v roku 2003 sa rozišla so svojím anglickým trénerom Nigelom Searsom.
Sears trénoval Hantuchovú aj v rokoch 2004 a 2005, keď vyhrala miešanú štvorhru na French Open a US Open. To znamená, že vyhrala všetky štyri grandslamové turnaje v miešanej štvorhre. V júni 2005 vyhrala spolu s Japonkou Ai Sugiyamovou turnaj WTA tour vo štvorhre v anglickom Birminghame. Ten istý pár obsadil druhé miesto vo finále štvorhry na French Open. Hantuchová získala v októbri 2004 v Nemecku s ruskou hráčkou Anastasiou Myskinovou svoj šiesty titul vo štvorhre na okruhu WTA.
Hantuchová a Sugiyamaová vyhrali ďalší turnaj vo štvorhre v marci 2006, tentoraz v katarskej Dauhe. V apríli 2006 sa Hantuchová definitívne rozišla so svojím trénerom Searsom. Svoj ôsmy turnaj WTA vo štvorhre vyhrala v máji 2006 v talianskom Ríme, opäť s Ai Sugiyamovou. Hantuchová získala svoj druhý singlový titul na WTA Tour v marci 2007, keď v Indian Wells opäť zdolala Svetlanu Kuznecovovú. Svoj tretí singlový titul na Tour potom získala v októbri 2007, keď v rakúskom Linzi zdolala Švajčiarku Patty Schnyderovú. Hantuchová prehrala v semifinále Australian Open 2008 so Srbkou Anou Ivanovičovou. V júni 2008 prehrala aj v druhom kole Wimbledonu. Od semifinálovej účasti sa Hantuchová na žiadnom z grandslamových turnajov nedostala ďalej ako do štvrtého kola.
Hantuchová hrala za Slovensko aj v medzinárodnej tenisovej súťaži Fed Cup. Od júla 2011 odohrala 44 zápasov a 29 z nich vyhrala. V roku 2002 pomohla Slovensku vyhrať Fed Cup. V roku 2004 hrala za Slovensko na olympijských hrách v gréckych Aténach. Sponzoruje ju spoločnosť Nike vyrábajúca športové oblečenie a výrobca rakiet Prince. Od októbra 2011 získala vďaka tenisu viac ako 7,9 milióna dolárov. Je prvou Slovenkou, ktorá získala toľko peňazí len z tenisových turnajov.
.svg.png){kind=small}
;_Flag_of_Serbia_and_Montenegro_(2003–2006).svg.png){kind=small}
